Dopo le vicende del museo di Storie Naturale, Ben Stiller torna ad indossare i panni del custode notturno Larry, e trasloca armi, bagagli e statue allo Smithsonian Institute di Washngton, dove dovrà combattere a colpi di torcia il malvagio fratello del faraone che vuole impossessarsi della tavola di Ahkmenrah, il manufatto magico che dà la vita ai personaggi del museo. Al fianco di Larry, tornano gli eroici personaggi del primo episodio, catapultati del nuovo museo insieme a nuovi simpatici amici come l'affascinante Amelia Earheart, Napoleone Bonaparte, Al Capone, Ivam il Terribile e tanti, tanti altri!
