Walter, il più grande fan dei Muppet, in vacanza a Los Angeles con i suoi amici Gary (Jason Segel) e Mary (Amy Adams) da Smalltown, scopre il malvagio piano del petroliere Tex Richman (Chris Cooper) di radere al suolo il teatro dei Muppet per scavare nel suo sottosuolo e recuperare il petrolio scoperto di recente. Per mettere in piedi il più grande Muppet Telethon di sempre e raccogliere i 10 milioni di dollari necessari per salvare il teatro, Walter, Mary e Gary aiutano Kermit a riunire i Muppets, che hanno intrapreso strade diverse: Fozzie ora si esibisce a Reno in una band tributo chiamata Moopets, Miss Piggy è una redattrice di moda di Vogue Parigi, Animal è a Santa Monica in una clinica per manager infuriati e Gonzo è un potente magnate di impianti idraulici.
